作为困扰全球数千万老年人的神经退行性疾病，阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)的发病真相一直是医学界亟待破解的难题。长期以来，β-淀粉样蛋白(Aβ)沉积与tau蛋白缠结被视为该病的核心病理特征，相关研究也多围绕这两大方向展开。然而，临床研究的屡屡受挫，让这一传统认知遭遇挑战——绝大多数针对这两种蛋白质的实验性药物均以失败告终，即便少数获批药物，也仅能带来有限获益，且伴随明显副作用。这意味着，阿尔茨海默病的发病机制，远比我们想象的更为复杂。
近日，国际顶尖学术期刊《Cell》发表的一项重磅研究，彻底打破了这一僵局，为阿尔茨海默病的研究开辟了全新赛道。该研究首次揭示，癌症驱动基因突变竟在阿尔茨海默病患者的大脑免疫细胞中异常富集，且会驱动这些细胞进入过度炎症和异常增殖状态，进而加速神经退行性病变的进程。这一发现，将癌症生物学与神经科学紧密联结，为理解阿尔茨海默病提供了前所未有的全新视角。
这项具有里程碑意义的研究于2026年4月21日正式刊发于《Cell》期刊，论文标题为《Somatic cancer variants enriched in Alzheimer’s disease microglia-like cells drive inflammatory and proliferative states》(阿尔茨海默病小胶质细胞样细胞中富集的体细胞癌症变异体驱动炎症和增殖状态)。研究团队由哈佛医学院波士顿儿童医院黄岳教授领衔，黄岳教授担任论文第一作者兼共同通讯作者，Zhou Zinan等人同为论文共同第一作者，团队通过多学科交叉研究，完成了这项颠覆性探索。
要读懂这项研究的核心价值，首先需要明确大脑中一类关键免疫细胞——小胶质细胞(Microglia)的作用。作为中枢神经系统(CNS)中最主要的免疫细胞，小胶质细胞约占大脑皮层细胞总量的5%，肩负着大脑发育调控、损伤修复、病原体防御等多项关键使命，是守护大脑健康的“免疫卫士”。但在阿尔茨海默病的病理进程中，这些“卫士”会出现异常激活，其过度反应不仅无法保护大脑，反而会加速突触和神经元的损伤、丢失，进一步加剧tau蛋白病变，成为推动病情恶化的“隐形推手”。
近年来，科研领域还发现了一个关键现象：在衰老或神经退行性疾病发生时，骨髓来源的血液单核细胞会突破受损的血脑屏障(BBB)，进入大脑内部并分化为“小胶质细胞样细胞”(Microglia-like Cell)。这类细胞在转录特征和功能上与大脑自身固有的小胶质细胞高度相似，但其来源和病理作用，此前一直未被完全明确，而这项新研究，恰恰揭开了这一细胞群体的神秘面纱。
为了精准捕捉阿尔茨海默病患者大脑中的分子异常，研究团队采用了创新的实验策略，对311个阿尔茨海默病患者及年龄匹配的健康对照者的前额叶皮层样本，进行了超深度测序(测序深度>1000×)。不同于传统测序技术，这种基于唯一分子标识符(UMI)的测序方法，灵敏度大幅提升，能够精准检测到突变等位基因频率低至0.1%的体细胞基因突变，为捕捉微弱的分子异常提供了可能。正是借助这一技术，研究团队发现了一系列颠覆性的核心结论。
首先，阿尔茨海默病患者大脑中的癌症驱动体细胞单核苷酸突变(sSNV)负担，显著高于年龄匹配的健康对照组。进一步分析发现，这种突变负担的增加，在肿瘤抑制基因中表现得尤为突出，而在原癌基因中则无明显差异，提示肿瘤抑制基因的异常突变，可能是阿尔茨海默病发病的关键诱因之一。
其次，研究团队锁定了5个突变异常富集的关键基因——TET2、ASXL1、KMT3D、ATRX和CBL。这5个基因均为重要的肿瘤抑制基因，其突变不仅在多种癌症的发生发展中发挥关键作用，还与克隆性造血密切相关。其中，TET2基因的突变模式尤为值得关注：阿尔茨海默病患者中，该基因的错义变异主要聚集在关键的加氧酶结构域，这种突变模式与克隆性造血中观察到的模式高度一致，但在健康对照组中从未出现，这为后续机制研究提供了重要线索。
更关键的是，研究团队通过细胞分选实验证实，这些癌症驱动体细胞突变并非随机分布，而是主要富集在CSF1R+小胶质细胞样巨噬细胞中。与同一大脑样本中的神经元相比，这些细胞中的突变富集程度高达2-438倍，明确了突变的主要承载细胞。
为了进一步明确这类突变细胞的来源，研究团队开展了跨脑区分析和血液样本比对。结果显示，这些突变在大脑四个不同皮层区域及小脑的CSF1R+细胞中均普遍存在，但在所有脑区的神经元群体中均未检测到;更重要的是，脑部CSF1R+细胞中富集的所有突变，在匹配的血液DNA中均能检测到，且脑部与血液中的突变等位基因频率呈明显正相关。这一发现强烈提示，这些携带突变的CSF1R+细胞，并非源自卵黄囊来源的小胶质细胞谱系，而是来源于血液中浸润的单核细胞——它们穿过受损的血脑屏障后，在大脑中分化为小胶质细胞样细胞。基于此，研究团队将这类突变富集的细胞命名为“小胶质细胞样脑巨噬细胞”(microglia-like brain macrophage, MLBM)。
明确了突变的分布和细胞载体后，研究团队进一步探究了这些突变的功能影响。通过单细胞多组学分析发现，携带体细胞突变的小胶质细胞样脑巨噬细胞，呈现出明显的炎症和增殖转录特征，而这些特征与阿尔茨海默病中疾病相关小胶质细胞的状态高度吻合。为了验证这一结论，研究团队在体外实验中，利用携带TET2、ASXL1和DNMT3A突变的诱导多能干细胞(iPSC)来源的小胶质细胞样细胞进行验证，结果成功重现了上述炎症和增殖特征，进一步证实了这些癌症驱动基因突变的功能致病性。
这项研究最具颠覆性的价值，在于搭建了克隆性造血与神经炎症之间的桥梁。克隆性造血是指血液细胞中由体细胞基因突变驱动的克隆性扩张，通常与年龄增长相关，不仅会增加血液系统恶性肿瘤的发病风险，还与心血管疾病风险升高密切相关，其机制可能与突变细胞的炎症效应有关。而该研究发现，阿尔茨海默病患者大脑中的体细胞突变，其突变等位基因频率显著高于对照组，这意味着这些突变在阿尔茨海默病患者大脑中，能更高效地驱动细胞发生克隆性扩张。通过dN/dS比率测试进一步证实，阿尔茨海默病大脑中的体细胞突变经历了比对照组更强的正向选择——也就是说，携带这些突变的小胶质细胞样脑巨噬细胞，获得了更强的生存优势，如同肿瘤细胞一样，在大脑中异常增殖、聚集，进而加剧神经炎症和神经退行性病变。
这项突破性研究的发表，不仅改写了我们对阿尔茨海默病发病机制的传统认知，更具有重要的临床意义和广阔的未来应用前景，具体体现在四个方面。其一，完善疾病机制认知：首次直接证实癌症相关的体细胞基因突变，在阿尔茨海默病患者大脑免疫细胞中富集，并驱动这些细胞进入病理状态，为解析该病的复杂发病机制提供了全新突破口;其二，联结跨领域疾病：在阿尔茨海默病与血液系统疾病之间建立了明确的分子关联，提示两类疾病可能存在共同的病理调控机制，为跨学科研究提供了新的思路;其三，提供潜在治疗靶点：针对这些体细胞基因突变，或其驱动的炎症、增殖信号通路，有望开发出全新的阿尔茨海默病治疗药物和策略，打破当前治疗困境;其四，挖掘诊断预后价值：血液或脑脊液中的这些特异性基因突变，有望成为阿尔茨海默病早期诊断、病情进展监测的生物标志物，为实现疾病的早发现、早干预提供可能。
总体而言，这项《Cell》研究的重大突破，不仅为阿尔茨海默病的研究注入了全新活力，更彰显了跨学科融合的科研力量——通过整合癌症生物学、血液病学与神经科学的理论、技术和方法，科研团队成功突破了单一学科的研究局限，发现了传统研究中被忽略的关键分子关联。未来，随着对这些癌症驱动基因突变及其病理机制的深入探索，有望逐步破解阿尔茨海默病的发病密码，为全球数千万患者带来新的治疗希望。
本文来自微信公众号：生物世界，编辑：王多鱼，作者：生物世界
