在全球自身免疫性疾病患者群体中，女性占比高达78%，这一悬殊比例让这类疾病成为育龄期女性的第五大主要死因。当免疫系统失去“自我识别”能力，错误攻击自身细胞和组织时，女性似乎成了最易被瞄准的目标。从青年女性高发的Graves病，到罕见的混合性结缔组织病，无数女性正遭受着自身免疫病的长期困扰。是什么导致了这种显著的性别偏倚?经过全球科研人员的深入探索，性激素、X染色体与肠道菌群三大核心因素，逐渐浮出水面，共同揭开了这一医学谜团。
45岁的梅兰妮·西(Melanie See)的经历，正是万千患病女性的真实写照。2005年，毫无征兆的大汗淋漓、头晕目眩，伴随非孕非哺乳期的异常泌乳和短期内4.5kg的体重锐减，让她被确诊为Graves病——一种典型的女性高发自身免疫性甲状腺疾病[1]。规律治疗虽暂时控制了症状，但三年后，乳糜泻的确诊再次将她拖入病痛，食用含麸质食物后频发的腹痛、腹泻，让她的生活备受影响。2015年，更严重的腹痛、腹泻与肌肉疼痛袭来，医生们先后排查了血管炎、系统性红斑狼疮(SLE)等多种疾病，最终确诊为混合性结缔组织病——一种同时兼具多种自身免疫病特征却又无法完全匹配单一疾病诊断标准的罕见病症。
梅兰妮的遭遇并非个例。数据显示，各类自身免疫病的女性占比均居高不下：系统性红斑狼疮(83.7%)、干燥综合征(90.5%)、皮肌炎(65.1%)、系统性硬化症(83.8%)、风湿性关节炎(73.4%)[3]，这些疾病虽发病部位、症状表现各异，却有着共同的核心——免疫系统的“自我攻击”。加拿大多伦多大学免疫学家香农·邓恩(Shannon Dunn)指出，破解自身免疫病的性别偏倚之谜，不仅能厘清疾病发病根源，更能为新型治疗策略的研发提供方向，同时揭示机体在感染、疫苗接种、外伤及癌症应对中的性别差异。
追本溯源，科学家们首先将目光投向了女性体内独特的性激素水平，这也是最早被发现与自身免疫病相关的核心因素。早在19世纪，医生们就已观察到自身免疫病患者中女性占多数，但受限于当时的医学认知，未能找到背后的共性机制。直到20世纪90年代，CD4+辅助T细胞与多种自身免疫病的关联被揭示，再加上美国女性弗吉尼亚·拉德(Virginia Ladd)——一名SLE患者，因家族多人患病而创立美国自身免疫相关性疾病协会，才推动该领域研究进入快速发展阶段。
研究发现，自身免疫病的发病的高峰，恰好与女性体内性激素波动的关键时期高度重合：SLE、多发性硬化症高发于育龄期，类风湿关节炎多见于绝经期;妊娠期女性中，类风湿关节炎、多发性硬化症、Graves病症状常减轻，而SLE症状则会加重。这一切的核心，都与雌激素、孕激素、雄激素的动态变化密切相关。作为女性体内最主要的性激素，雌激素能直接调控免疫相关基因表达，启动干扰素基因转录——干扰素虽能增强机体对病原体的防御，却也可能诱发自身免疫反应;同时，雌激素还会激活B淋巴细胞，促使其分泌自身抗体，攻击自身细胞和组织。口服避孕药、绝经期激素替代疗法导致的雌激素升高，已被证实会增加SLE的发病风险[5]。
孕激素则在妊娠过程中发挥着免疫调节作用，其与免疫细胞表面的受体结合后，会促进以体液免疫为主的Th2免疫反应，抑制以细胞免疫为主的Th1免疫反应。这也解释了为何妊娠期类风湿关节炎、多发性硬化症患者症状会减轻——这两种疾病均属于Th1免疫反应驱动型。而雄激素的作用则恰好相反，它具有明确的免疫抑制效果，能抑制中性粒细胞、自然杀伤细胞等多种免疫细胞的活性，这也是男性自身免疫病发病率低于女性的重要原因之一。研究证实，多发性硬化症男性患者的雄激素水平通常偏低，而性腺功能减退(雄激素低下)的男性，罹患SLE、类风湿关节炎的风险会显著升高。
性激素的免疫调节作用，还与一个关键基因密切相关——AIRE(自身免疫调节因子)[6]。该基因表达于胸腺，而胸腺是T细胞分化成熟的场所，AIRE能促使机体自身抗原呈递给发育中的T细胞，让攻击自身抗原的T细胞提前凋亡，从而避免自身免疫反应的发生。一旦AIRE缺失或突变，自身反应性T细胞便会逃逸，增加自身免疫病风险。更重要的是，AIRE的表达受性激素调控：2016年法国研究发现[7]，小鼠体内雌激素、孕激素会降低AIRE表达，雄激素则会使其升高;而人类中，青春期后女性的AIRE蛋白表达量显著低于男性，这也进一步加剧了女性的发病风险。
但性激素并非唯一的“幕后推手”。青春期前的女童，其性激素轴尚未完全建立，雌激素、孕激素水平极低，却仍可能患上SLE、多发性硬化症等自身免疫病。这一现象提示，还有更本质的因素在发挥作用——性染色体的差异。自受精卵形成之日起，性染色体便决定了个体的生理性别：男性核型为(46，XY)，Y染色体仅含约100个基因，其中影响免疫功能的基因寥寥无几;女性核型为(46，XX)，X染色体则容纳了约1100个基因，其中50个与免疫反应直接相关，是所有染色体中免疫相关基因数量最多的。
经典遗传学Lyon假说指出，雌性哺乳动物体细胞中，两条X染色体会有一条随机失活，以实现基因剂量补偿，保证雌雄个体X连锁基因产物的等量性。但近年来研究发现，失活的X染色体上，有15%-23%的基因会发生“X染色体失活逃逸”[3]，导致女性体内这些基因的蛋白质表达量达到男性的两倍。而在女性SLE患者中，病情越严重，XCI逃逸的基因数量越多，这一关联已被多项研究证实。
X连锁基因中，TLR-7(toll样受体7)和TASL基因是与自身免疫病关联最密切的代表。TLR-7能识别病原体并促进干扰素产生，女性儿童SLE患者体内，TLR-7的蛋白表达水平显著升高[8];TASL作为TLR信号通路的接头蛋白，也是常见的XCI逃逸基因，其激活会使干扰素产量翻倍，而SLE患者淋巴母细胞中，TASL存在明显过表达[9]。2019年，美国宾夕法尼亚大学蒙特塞拉特·安格拉(Montserrat Anguera)团队发现，雌性小鼠幼稚免疫细胞成熟过程中，失活的X染色体会发生异常变化，导致沉默基因易逃逸[10];2021年，该团队基于人类患者的数据进一步证实，女性SLE患者B细胞内，X染色体失活相关的表观遗传学修饰显著减少，导致X连锁基因表达量升高[11]。
性染色体数量的异常，更直接印证了X染色体与自身免疫病的关联。Klinefelter综合征患者(核型47，XXY)，虽为男性，却比正常男性多一条X染色体，其患SLE的风险是正常男性的18.1倍[12];X三体综合征患者(核型47，XXX)，拥有三条X染色体，患SLE、干燥综合征的风险分别是正常女性的2.5倍和2.9倍[13];而Turner综合征患者(核型45，XO)，虽为女性却缺失一条X染色体，其自身免疫病发病率高于正常女性[14]，但高发疾病并非女性常见的SLE、皮肌炎，而是通常多见于男性的反应性关节炎、肌萎缩侧索性硬化症等。
图1.性染色体数量与自身免疫病风险。患有Klinefelter综合征（XXY）或X多体综合征（>2X）的个体中，X染色体数量增加与女性偏倚性自身免疫病系统性红斑狼疮（SLE）、干燥综合征（SS）、系统性硬化症（SSc）、多发性肌炎（polymyositis）和皮肌炎（dermatomyositis）的风险增加相关。然而，要证明这种相关性背后的因果性，仍需直接证据，例如识别X染色体上特定基因的剂量效应，并通过动物模型或细胞功能实验证实这些基因的过表达足以驱动自身免疫反应。|图源：参考文献[3]
这种看似“不利”的XCI逃逸机制，为何能在进化中保留?美国进化生物学家梅丽莎·威尔逊(Melissa Wilson)在2019年《遗传学趋势》期刊中提出的“怀孕补偿假说”[15]，给出了合理的解释。该假说认为，两性免疫功能的差异，是为了适应妊娠过程——胎儿有一半DNA来自父亲，对母亲而言属于“外来物”，需要免疫系统灵活调节才能保证妊娠成功。XCI逃逸机制让女性免疫系统能根据妊娠不同阶段动态调整：孕早期增强免疫反应，助力胎盘新生血管形成;孕中期减弱免疫反应，促进对胎儿和胎盘的耐受;临产前再次增强免疫和炎症反应，适应分娩过程。
但现代工业社会的变化，加剧了自身免疫病的性别差异。与数百年前的农业社会相比，现代女性的怀孕、分娩次数显著减少，免疫系统受抑制的时间大幅缩短，再加上工业社会病原体负荷降低，双重因素导致女性自身免疫病发病率显著上升。从这个角度来说，自身免疫病或许是女性为人类繁衍，付出的一种“进化代价”。
图2工业社会与古代社会两性间免疫力与疾病风险对比。古代（ancestral）社会中，病原体负荷高（high pathogen load），女性生产次数多（high parity），而工业（industrialized）社会中则相反。低病原体负荷会同时影响男性和女性的免疫功能，导致自身免疫病（autoimmune disease）风险的升高，而低产次只影响女性的免疫系统，加剧自身免疫病在性别间的差异。|图源：参考文献[15]
如果说性激素和X染色体是“先天因素”，那么肠道菌群则是影响自身免疫病性别差异的“后天关键变量”。同卵双胞胎中，一人患病、另一人健康的现象，充分证明了环境因素的重要性——而肠道菌群，正是近年来被证实的核心环境因素之一。加拿大多伦多大学免疫学家杰恩·丹斯卡(Jayne Danska)的研究，就源于一次偶然的发现。
杰恩团队长期研究1型糖尿病(自身免疫病的一种)的致病基因，该疾病在人类中无明显性别差异，但他们使用的非肥胖糖尿病(NOD)小鼠模型中，雌性患病风险是雄性的两倍。出于对肠道菌群差异的怀疑，研究团队在无菌环境中培育了一组NOD小鼠——体内无任何细菌、病毒，包括肠道共生菌。结果令人震惊：无菌环境下，雌雄NOD小鼠的糖尿病发病率几乎持平，性别差异完全消失。随后的实验进一步证实，将成年雄性NOD小鼠的肠道菌群植入未发病的年轻雌性小鼠体内，这些雌性小鼠最终未患糖尿病。
这项2013年发表于《科学》期刊的开创性研究[16]，首次证实肠道菌群能调控自身免疫病的性别偏倚。进一步研究发现，雄激素在其中起到了关键中介作用：无菌雄性NOD小鼠的雄激素水平低于普通雄性小鼠，而接受雄鼠肠道菌群移植的无菌雌性小鼠，雄激素水平高于普通雌性小鼠;若阻断这些雌性小鼠的雄激素信号通路，其糖尿病发病风险会显著升高。这一结果与早期研究一致——抑制男性雄激素通路，会增加其SLE发病风险[17]。
目前，肠道菌群与雄激素的相互调控机制仍需深入探索，但已有研究表明，青春期前后，雌雄小鼠的肠道菌群组成会出现明显性别差异，这也能解释为何人类1型糖尿病无明显性别差异——其高发于青春期前，此时肠道菌群尚未形成性别分化。尽管小鼠模型的结论不能完全直接应用于人类，但杰恩的研究为自身免疫病的预防和治疗提供了新方向：通过调节肠道菌群组成，或许能为高风险女性人群提供靶向干预，将致病因素转化为保护因素。
从性激素的动态调控，到X染色体的先天差异，再到肠道菌群的后天影响，三大因素相互作用、彼此关联，共同导致了自身免疫病对女性的“偏爱”。这份看似“不公平”的疾病负担，背后实则是女性为人类生存繁衍所承担的进化责任——自身免疫病，或许就是女性在拥有灵活免疫系统以适应妊娠需求时，被迫付出的代价。但随着科研的不断深入，我们有理由相信，未来终将找到破解这一谜团的方法，让女性不再为这份“奉献”承受病痛，让科学为这份进化代价画上句号。
参考文献
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本文来自微信公众号：返朴，作者：维罗妮卡
