1937年，犹太裔生物化学家汉斯·阿道夫·克雷布斯(Hans Adolf Krebs)提出了生命代谢领域的里程碑式理论——“三羧酸循环”，这一理论被誉为生命科学界的奠基性成果之一。它清晰勾勒出需氧生物细胞的核心代谢路径：将人体摄入的糖、脂肪、蛋白质三大营养素，逐步转化为可直接利用的能量载体三磷酸腺苷(ATP)，以及参与后续能量代谢的还原型辅酶Ⅰ(NADH)，构建起细胞能量供应的完整循环体系。凭借这一突破性贡献，克雷布斯于1953年与人共同斩获诺贝尔生理学或医学奖，其理论也成为后续代谢与衰老研究的核心基石。
衰老，是所有生命代谢过程的必然归宿，而作为细胞能量代谢中枢的三羧酸循环，无疑埋藏着解读衰老奥秘的关键线索。在众多参与三羧酸循环的代谢物中，α-酮戊二酸(alpha-ketoglutarate，简称AKG)格外引人注目，它不仅是循环过程中的重要中间产物，更被证实与衰老进程深度绑定，成为连接代谢与衰老的核心纽带。
作为三羧酸循环(又称克雷布斯循环)的关键中间代谢物，α-酮戊二酸在人体内的含量并非恒定不变，而是随年龄增长呈现显著的递减趋势——通常在人体年过四十后，其体内水平会出现断崖式下降，这一变化也被认为与衰老相关的代谢衰退、机能下降密切相关。在三羧酸循环的自然进程中，AKG会进一步转化为谷氨酸(Glutamate)和谷氨酰胺(Glutamine)，参与人体多种生理活动，而这一转化过程的效率，也会随年龄增长而逐步降低。
由于天然AKG的稳定性较差，难以直接作为膳食补充剂发挥作用，科学家们发现其钙盐形式——α-酮戊二酸钙(calcium alpha-ketoglutarate，简称CaAKG)，具有更强的稳定性和生物利用度，成为AKG的理想补充形式。过往多项研究已证实，以CaAKG为形式的膳食补充，能够带来显著的抗衰益处：不仅可以显著延长中年小鼠的寿命，还能有效改善其代谢健康状态，减少衰老过程中常见的慢性炎症问题，为CaAKG的进一步研究奠定了坚实基础。
近期，来自新加坡国立大学杨潞龄医学院的衰老生物学研究团队，在国际知名期刊《老化细胞》(Aging Cell)上发表了一项突破性研究，首次揭示了CaAKG在阿尔茨海默病干预中的神奇功效——它能够在阿尔茨海默病个体的大脑中，逆转已经衰退的认知功能，同时阐明了这一功效背后的核心生物学机制。该研究的主要作者布莱恩·肯尼迪(Brian K. Kennedy)教授，是衰老生物学领域的国际知名专家，此前已主导或参与多项关于AKG及CaAKG助益人体健康的研究，其成果为该领域的发展提供了重要支撑。
尽管此次研究的实验对象为小鼠模型，但研究团队对实验结果充满信心，并推测这种被证实具有长寿功效的化合物，在人类阿尔茨海默病的干预与治疗中，有望发挥重要作用。研究数据显示，CaAKG补充剂成功改善了阿尔茨海默病小鼠脑细胞之间的通信效率：一方面，它增强了小鼠体内已经弱化的神经信号传递，修复了受损的神经连接;另一方面，它有效恢复了小鼠的联想记忆能力——而联想记忆能力，正是阿尔茨海默病患者最先出现衰退的认知功能之一，这一发现为阿尔茨海默病的早期干预提供了新的思路。
基于这一实验结果，肯尼迪教授团队提出，鉴于人体内的α-酮戊二酸水平会随年龄增长自然下降，补充稳定性更强的α-酮戊二酸钙，未来有望成为支持大脑健康衰老、防范阿尔茨海默病等神经退行性疾病的重要辅助手段，为人类抗衰及神经健康保护提供新的策略。那么，CaAKG究竟是通过何种路径，实现神经信号强化与记忆功能恢复的呢?为解开这一谜题，研究团队重点检测了大脑中的“长时程增强”(long-term potentiation)效应。
简单来说，长时程增强是指大脑突触传递效率持久增强的生理现象，它是神经元之间强化连接、形成长期记忆的核心机制，对人体的学习能力和记忆储存至关重要。然而，在阿尔茨海默病患者的大脑中，这一关键机制会受到严重破坏，导致神经信号传递受阻、记忆无法正常形成与储存——这也是阿尔茨海默病患者出现认知衰退的核心原因之一。
研究团队通过实验观察发现，摄入CaAKG的阿尔茨海默病小鼠，其大脑中的长时程增强过程竟能恢复至正常小鼠的水平，成功修复了受损的记忆形成机制。除此之外，CaAKG还能显著增强大脑细胞的自噬作用——自噬机制相当于大脑内置的“垃圾清理系统”，能够及时清除大脑中堆积的受损蛋白质和毒性物质，维持神经元的健康与稳定，而这一系统的功能衰退，也是阿尔茨海默病发生发展的重要诱因。
进一步研究表明，CaAKG发挥上述功效的核心路径的是：它能够特异性激活大脑神经元中的L型钙通道和钙通透性氨基甲基丙酸受体(AMPA受体)，通过这两种物质的激活，提升神经元的可塑性，促进神经信号的高效传递;与此同时，它会巧妙避开N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDA受体)——在阿尔茨海默病个体的大脑中，NMDA受体通常会被淀粉样蛋白斑块(阿尔茨海默病的标志性病理特征)破坏，无法正常发挥作用，CaAKG的这一“避重就轻”的作用方式，使其能够绕过受损通路，实现功能修复。
用更通俗的语言解释，就是阿尔茨海默病患者的大脑中，原本负责记忆形成与信号传递的主要通路(NMDA受体通路)，被毒性淀粉样蛋白斑块阻塞，导致记忆功能失灵;而CaAKG能够绕过这一阻塞路段，开辟出一条“辅助通路”，通过激活L型钙通道和AMPA受体，重新建立起有效的神经信号传递，实现记忆功能的“重启”。
尤为值得关注的是，此次研究还发现，CaAKG不仅能够修复基础的记忆功能，还成功恢复了大脑中“突触标记与捕获”机制——这一机制是大脑连接各类事件、形成联想记忆的核心，而它的衰退往往发生在阿尔茨海默病的早期阶段。这一发现意味着，CaAKG或许不仅能用于阿尔茨海默病的中期干预，还可能在疾病早期发挥作用，逆转早期的认知衰退，为阿尔茨海默病的早期防治提供了新的可能。
资料来源：Scientists Discover Natural Longevity Molecule That Restores Memory in Alzheimer’s Models
本文来自微信公众号：世界科学，作者：编译希区客