2001年，全球首次公开的人类基因组信息，揭开了一个震撼的真相：我们人体基因组的8%，与艾滋病毒这类逆转录病毒的基因高度相似。这组数据颠覆了我们对“人类纯粹性”的认知——从基因层面看，人类与病毒的缠斗早已跨越千万年，这场无声的战争惨烈而持久，那些嵌入我们基因组的病毒片段，有的是助力进化的推手，有的是潜藏的健康隐患，更多的则仍是未解之谜。而艾滋病毒，正是这场持久战中最令人敬畏的对手之一。
大家好，我是清华大学基础医学院艾滋病综合研究中心的张林琦。过去30余年，我的科研生涯始终围绕艾滋病毒展开，这个直径仅100纳米的微小生命，凭借其极致的生存智慧，让我产生了源源不断的探索欲。今天，我想带大家走进这场人类与艾滋病毒的博弈，看看我们如何从被动防御走向主动攻坚，又如何在这场斗争中领悟生命与自然的法则。
很多人听过艾滋病毒的名字，却极少有人见过它的真面目。这张电子显微镜下的图像，清晰展现了它的模样：规则的球形结构，最外层是脂质体包膜，上面布满了类似“GPS”的蛋白质——这些蛋白质是它入侵人体的关键，也是我们免疫系统攻击的主要靶点，一旦被抗体封堵，病毒就无法进入细胞。包膜内部，那个像玉米豆的黑色内壳，包裹着它的遗传核心。
电子显微镜下看到的病毒状态
用尺寸对比更能凸显它的“渺小与强大”：人类平均身高1.7米，与100纳米的艾滋病毒相差约1000万倍;人类基因组有10亿个碱基片段，而艾滋病毒仅有1万个，差距达10万倍。但就是这样一个“微末之物”，却能以四两拨千斤的力量，劫持人体细胞作为复制工厂，最终置人于死地。它的生存策略，远比我们想象的更精妙。
这场博弈的警报，最早在1981年拉响。美国疾控中心先后在洛杉矶、纽约的男同性恋人群中，发现了卡氏肺囊虫肺炎、卡波西肉瘤等罕见病症——这些本是免疫系统健全者极少罹患的疾病，却在短时间内集中出现。后来追溯发现，旧金山1980年4月就有相关病例，但直到1981年才引发全球关注。
就像新冠疫情初期一样，当时的科学家们化身“侦探”，循着线索追踪病原。流行病学调查发现，感染者多集中在性活跃的大城市人群中，随后又扩散到输血人群、吸毒群体，“传染病”的猜想逐渐成型。不到两年，全球科学家联手锁定了元凶——艾滋病毒。其中法国科学家功不可没，他们研磨感染者的淋巴结样本，在体外成功培养出艾滋病毒，这一突破让他们斩获2008年诺贝尔生理学或医学奖。
艾滋病的爆发，给当时的西方社会带来了毁灭性冲击。恐慌迅速蔓延，握手、拥抱、接吻这些正常社交成了奢望，男同性恋群体更是遭到无端歧视。更致命的是公共卫生政策的错位：上世纪80年代，人们普遍认为传染病时代已终结，慢性病才是主要威胁，放松了警惕。美国政府在艾滋病发现四年后才公开提及，错失了遏制传播的最佳窗口。这张铺满华盛顿广场的毛巾墙，就是那段黑暗岁月的见证——每一条毛巾上都写着逝去同胞的名字，无声控诉着漠视与偏见。街头的抗议声此起彼伏，人们呼吁加大科研投入、拒绝谣言、消除歧视，这些呼声也推动着艾滋病研究一步步前行。
当地人民为了纪念逝去的同胞 图源：Getty images（Ann E Zelle）
如今，艾滋病已成为全球流行的公共卫生危机，其传播路径主要分为性传播、血液传播和母婴传播，不同地区的传播重点各有不同：东欧以静脉吸毒传播为主，西欧、北美侧重异性与同性传播，非洲则以异性传播为主要途径。世界卫生组织的数据触目惊心：全球累计感染艾滋病毒者超9100万，4400万人因此丧生，目前仍有4000多万存活患者，其中南部非洲占比达三分之二，是重灾区。
2007年我去南非参会时的经历，让我真切感受到了疫情的残酷。情人节当天的当地报纸，竟把艾滋病快速诊断试剂列为“情人节推荐礼物”;报道还提到，一家医院的7名护士中就有1人感染。当一个社会被艾滋病深度侵袭，健康、家庭、社会稳定都会分崩离析，这是任何国家都无法承受的代价。
我国的艾滋病流行虽处于低水平，但传播态势已发生根本性变化。最新研究显示，性传播占比已超98%，取代了过去的非法采供血和静脉吸毒传播。这种传播方式的隐蔽性，让防控难度陡增，疫情不仅集中在部分省份，还在老年群体和年轻人中出现了流行热点，需要我们高度警惕。
▲数据来源：Xu et al.,China Med J.2021
我之所以投身艾滋病研究，纯属偶然。大家常说“嫁鸡随鸡”，在科研领域，我算是“嫁师随师”。当年我赴英国爱丁堡大学读博，导师原本研究传统遗传病，艾滋病爆发后转而聚焦艾滋病毒的遗传变异。刚到英国，导师就把一个前两位博士后都没能攻克的项目交给了我：检测病人体内的病毒载量和遗传序列变异。
语言不通、知识储备不足，我只能加倍刻苦，埋首研读文献。最终，我在世界上首次成功获取了病人体内复制的艾滋病毒遗传序列，更惊喜地发现：同一个感染者体内，没有两个艾滋病毒的序列是完全相同的。这种变异速度，是流感病毒、新冠病毒的上百倍甚至上千倍。这项成果让我顺利拿到博士学位，也让我有勇气向当时艾滋病研究领域的新星何大一博士投递简历。没想到第二天就收到了传真：“Welcome to New York.”
在何大一博士的顶尖实验室里，我一干就是30多年。这段经历让我越发着迷于艾滋病毒的“智慧”：它能精准入侵细胞，又能巧妙逃逸免疫攻击，在人体内存活繁衍。我甚至会想，若能从人类基因中借鉴这种生存智慧，或许能为长寿研究带来新启发。
深入研究后我们发现，艾滋病毒感染后并非立即发病，平均要经过10年的潜伏期。它的攻击目标是CD4+T淋巴细胞——这是免疫系统的核心力量，随着淋巴细胞数量持续下降，免疫系统逐渐崩溃，各种机会性感染和肿瘤就会接踵而至。因此，艾滋病的本质，是艾滋病毒引发的以CD4+T淋巴细胞缺陷为核心的综合性免疫缺陷病。
▲感染艾滋病毒之后，血液中的CD4+T淋巴细胞数量变化
艾滋病毒的入侵过程极具“策略性”：它表面的蛋白必须先与细胞表面的CD4和CCR5受体结合，才能实现病毒膜与细胞膜的融合，将遗传物质注入细胞。作为逆转录病毒，它还能通过逆转录酶将RNA转化为DNA——这与正常生命信息流的“DNA→RNA→蛋白质”方向相反。更关键的是，它的整合酶能将病毒DNA嵌入人类染色体，从此病毒成为人体细胞的一部分，除非细胞死亡，否则永远无法清除。在特定条件下，这些潜伏的病毒还会被激活，组装后释放到细胞外，继续扩散。
▲艾滋病毒进入细胞的过程
了解这一过程，耗费了几代科学家的心血。即便现在，我们的认知仍停留在粗线条层面，很多细节尚未破解。这也正是科学的魅力：需要前赴后继的传承与探索。
值得庆幸的是，对病毒复制过程的深入研究，催生了数十种抗艾滋病毒药物——其数量远超其他所有抗病毒药物的总和。何大一教授提出的“鸡尾酒疗法”，将多种药物组合使用，能把病毒复制抑制到99.9%，甚至让感染者外周血中检测不到病毒。这一突破让何教授当选1996年《时代周刊》风云人物，也让曾经被“判死刑”的艾滋病，变成了可控的慢性病。
著名球星魔术师约翰逊就是“鸡尾酒疗法”的受益者，他公开自己的感染状况，极大推动了公众对艾滋病的认知，也让更多人开始同情、帮助感染者。这张照片是我和他的合影，那时我还很年轻。如果说其他研究者是“为伊消得人憔悴”，我大概就是“为艾消得人憔悴”吧。
更令人振奋的是，这些药物已从治疗延伸到预防领域。吉利德研发的来那帕韦(Lenacapavir)，半年注射一次就能100%预防艾滋病毒感染。科技的进步，无疑是守护健康最坚实的后盾。
但我们必须正视一个遗憾：目前没有任何一种药物能根治艾滋病。患者必须终生服药，一旦停药，病毒会在两周到一个月内迅速反弹。核心问题就在于“潜藏细胞”——这些细胞中潜伏的病毒，无法被现有药物识别，却能在停药后快速激活，卷土重来。
▲数据来源：Abrahams et al STM 2019
根治艾滋病的最后一公里，或许是最艰难的一公里，就像攀登珠峰的最后100米需要数小时攻坚一样，我们需要迈出“临门五脚”：第一脚，找到潜藏细胞的特异标签;第二脚，激活这些细胞，让病毒暴露出来;第三脚，明确标签对应的特异靶点;第四脚，精准杀伤被激活的感染细胞;第五脚，验证杀伤效果的准确性与效率。
▲数据来源：Kim et al,CHM 2018
在这条主线之外，前沿研究也开辟了新路径。免疫介导杀伤就是重要方向：通过体外优化免疫细胞，让它们具备精准识别靶细胞的能力，既能清除艾滋病毒和肿瘤细胞，又不会误伤健康细胞。深圳湾实验室的单梁老师还发现了一个“自杀开关”，有望让感染细胞主动凋亡，让病毒“困死”在细胞内。这些突破，不仅为艾滋病治愈带来希望，也为其他疾病的治疗提供了全新思路。
科学探索中，偶尔出现的小概率事件，往往能带来意外惊喜，为研究注入新活力。CCR5基因的自然缺失，就是这样一个关键发现。
我在纽约工作时，一位关注同性恋群体健康的同事，从十几位同伴身上采集血液样本，在实验室中与艾滋病毒共培养。结果令人震惊：其中两人的细胞，无论加入多少病毒都不会被感染。深入研究发现，他们的CCR5基因天然缺失——而CCR5正是艾滋病毒进入细胞的关键受体。缺失这一基因，就相当于给细胞装上了“防护盾”，实现了对艾滋病毒的天然抗性。
后续全球人类遗传学研究显示，这种基因缺陷在欧洲，尤其是北欧较为常见，部分地区比例高达10%~15%，但在亚洲和非洲却极其罕见。
这可能与人类走出非洲后的进化选择有关，具体机制仍有待探索。但这一发现，直接推动了一系列治愈策略的研发：有小分子药物专门阻断CCR5受体，阻止病毒入侵;更具突破性的是骨髓移植疗法——给艾滋病患者移植CCR5基因缺失者的造血干细胞，让患者体内形成具有抗性的细胞群体。
德国科学家将这一思路应用在“柏林病人”身上：这位患者同时患有白血病和艾滋病，本就需要骨髓移植，科学家特意选择了CCR5基因缺失的供体。最终，移植手术不仅治愈了他的白血病，也彻底清除了艾滋病毒。全球已有十几位患者通过这种方式治愈，但骨髓配型难、成本高、风险大，无法大面积推广。
基因编辑技术的兴起，为解决这一难题带来了新可能：我们可以敲除患者自身干细胞的CCR5基因，体外培养后回输体内。目前，我们实验室正在推进相关研究，希望未来能让更多患者受益。
另一个惊喜，来自“精英感染者”的发现。在众多感染者中，有极少数人无需药物治疗，就能维持健康状态超过10年，他们被称为“精英感染者”。其核心优势在于拥有超级高效的免疫反应，从他们体内分离出的抗体，能有效抑制全球多种艾滋病毒的复制。要知道，抗体占血液成分的10%左右，是阻断病毒感染的重要力量。
▲抗体分子
更令人振奋的是，我们与北京佑安医院的合作研究中，在百名感染者队列里发现了5位拥有超强抗体反应的个体。其中一人在感染3~6个月内，就产生了比存活十几年、二十几年的患者更强的免疫反应——这是全球首次发现早期感染者能产生如此强效的免疫反应。
如果能破解其中的机制——为什么他能在短时间内启动超强免疫应答，就能为抗体药物和疫苗研发提供关键指导。这位感染者也非常配合，无私捐献了大量血样本，我们正在加紧研究他的遗传与免疫特征，希望以此为突破点，研发出新一代艾滋病药物和疫苗。
在全球合力防控艾滋病的关键时期，逆全球化趋势却带来了新挑战。美国政府大幅削减艾滋病研究和公共卫生项目资金，导致不少实验室关门、科研人员失业，社会组织的防控工作也陷入困境。这不仅威胁到四十多年来的防控成果，也让全球公共卫生安全面临风险。
当今世界，每天有10万架次飞机穿梭全球，传染病的传播早已没有国界。在这样的背景下，没有任何一个国家能独善其身。因此，作为科学家、公共卫生从业者和普通公民，我们必须大声疾呼，坚守国际合作的底线。
为此，我们联合哥伦比亚大学的何大一博士、墨尔本大学的Sharon Lewin博士、香港大学的袁国勇博士、陈志伟博士、新加坡国立大学的王林发博士，以及广州实验室的钟南山院士，共同成立了“大流行防控科技联盟”。我们希望以这个联盟为纽带，强化全球科学家的协作，打造全球传染病防控国际合作的典范。
回到最初的话题，人类与病毒的关系，从来都是千丝万缕、相生相伴。人体基因组中8%的病毒相似序列，见证了亿万年的共同进化。上天的造物选择，让人类与病毒在博弈中共同成长。这也让我们深刻领悟到：必须敬畏自然、热爱自然，杜绝破坏自然平衡、引发病毒跨种传播的行为，珍惜健康的每一天。
但敬畏不等于退缩。艾滋病毒仍是人类的天敌，这场基因层面的无硝烟战争，尚未结束。我们需要集结所有智慧与力量，在科学探索的道路上继续前行，最终实现“无艾世界”的目标。
谢谢大家。
本文来自微信公众号：一席，作者：张林琦(清华大学艾滋病综合研究中心主任、全球健康与传染病研究中心主任。)，原文标题：《为什么抗艾药物是所有抗病毒药里最多的，却依然无法根治艾滋病?|张林琦 一席》，题图来自：视觉中国