肿瘤疫苗：蛰伏十余载，今朝迎来爆发期

 

二十年前，癌症疫苗曾被视作攻克肿瘤的 “终极武器”，全球超百个研发项目同时推进，一度承载着全人类的治愈厚望。然而，这场狂欢并未持续太久。
2010 年，首款获批的治疗性癌症疫苗 Provenge 黯然退场 —— 它既未实现颠覆性疗效，销量也持续低迷，最终拖垮了研发公司 Dendreon。更致命的是，当时整个领域深陷技术泥沼：理想抗原难寻、免疫抑制屏障难以突破，多数产品在临床三期折戟。到 2015 年，留在临床阶段的肿瘤疫苗已所剩无几，曾经的 “希望之星” 跌入谷底。
如今，沉寂十余年的赛道正迎来真正的复兴。近两年的 AACR 大会上，多款癌症疫苗的临床数据集中爆发：mRNA 疫苗 mRNA-4157、BNT122 挺进 3 期临床；DC 疫苗、肽类疫苗在黑色素瘤、胶质母细胞瘤甚至 “癌中之王” 胰腺癌中崭露头角。从抗原筛选到技术突破，从单药作战到联合疗法，这条曾被放弃的道路，正被重新铺就。
但这一次，复兴的意义不止于技术翻身，更要回答一个核心命题：癌症疫苗能否成为下一代肿瘤免疫疗法的新支柱？

突破边界：多技术路线 “多点开花”

肿瘤疫苗的复兴，首先体现在临床数据的密集突破上。
mRNA 疫苗无疑是当前的 “领跑者”。2022 年，Moderna 与默沙东提出 “mRNA 疫苗 + 免疫增强药物” 的联合方案后，该领域迅速升温。在 2023 年 AACR 年会上，双方联合开发的个体化 mRNA 疫苗 mRNA-4157 交出亮眼成绩单：在黑色素瘤 2 期临床中，联合 K 药使患者 18 个月无复发生存率达到 78.6%，显著高于对照组的 62.2%，且安全性良好。目前，这款疫苗已推进至黑色素瘤和非小细胞肺癌的 3 期临床，有望成为首款上市的 mRNA 癌症疫苗。
另一巨头 BioNTech 也不甘示弱。其 mRNA 疫苗 BNT111 在 2 期临床中，联合再生元 Libtayo 治疗黑色素瘤，客观缓解率较历史数据显著提升，尽管次要终点仍需跟踪，但已显示出明确的临床价值。
复兴浪潮并非 mRNA 疫苗的 “独角戏”，其他技术路线同样多点突破。
DC 疫苗通过体外培养树突状细胞、荷载肿瘤抗原后回输体内，激发特异性免疫。其中，DCVax-L 在胶质母细胞瘤 3 期临床中，将新诊断患者中位总生存期延长至 19.3 个月，复发后生存期达 13.2 个月；DOC1021 则在 1 期临床中，使胶质母细胞瘤患者一年生存率提升至 88%（传统治疗不足 60%），部分患者存活超两年。
肽类疫苗也在小众领域创造惊喜。Elicio Therapeutics 的 ELI-002 针对胰腺癌，在 1 期临床中诱导了持续的 CD4 + 与 CD8+ T 细胞反应，67% 患者出现抗原扩散，高应答组的生存期显著优于低应答组。对于免疫原性极低的胰腺癌而言，“能激活 T 细胞反应已是巨大进步”，研究人员评价道。
此外，针对淋巴瘤等血液肿瘤的疫苗也进入临床，试图通过精准调控免疫系统，突破传统治疗的局限。多技术路线在多癌种中的集体爆发，标志着肿瘤疫苗已从边缘赛道重回主流视野，资本也随之加速回流。

全链条革新：从 “识别” 到 “激活” 的系统突破

肿瘤疫苗的复兴，并非单点技术爆发，而是 “从识别肿瘤到激活免疫” 的全链条革新。 肿瘤疫苗的核心是让免疫系统 “认出” 肿瘤，而找到肿瘤的 “身份标识”—— 抗原，是首要难题。过去，抗原识别模糊、肿瘤异质性高，导致免疫系统 “找不到靶、打不准靶”。如今，新一代测序与 AI 算法的结合，实现了抗原筛选的 “精准化” 与 “个体化”。
Moderna 的 mRNA-4157 正是典型案例：通过 NGS 测序找到患者癌细胞的独特突变，再用 AI 算法结合致癌性、亲和力等因素，筛选出最易被免疫系统识别的新抗原。这种 “量体裁衣” 的设计，大幅提升了疫苗的针对性。
对于突变谱系相似的癌种，“共享抗原” 策略则提高了研发效率。BioNTech 的 BNT111 编码 NY-ESO-1、MAGE-A3 等抗原，覆盖 90% 以上的黑色素瘤患者，无需为每位患者单独设计，其 FixVac 技术正是基于这种固定抗原组合的思路。 找到抗原后，如何让疫苗安全抵达靶点并激活免疫细胞，曾是另一大瓶颈。过去，mRNA 易被酶分解、DNA 难进入细胞、多肽激活能力弱，就连获批的 Provenge 也受限于时效性。
如今，新冠疫苗验证的脂质纳米颗粒（LNP）技术，为 mRNA 疫苗突破了载体瓶颈，甚至已被应用于 DNA 疫苗。佐剂的升级则进一步放大免疫反应 ——ELI-002 添加的 AMP-CpG 佐剂，能像导航一样将疫苗引向淋巴结，使 T 细胞激活效率翻数倍。
此外，高容量质粒、多抗原载荷等设计，让疫苗可一次性覆盖复杂肿瘤的多重靶点。例如，DNA 疫苗 GNOS-PV02 可靶向 80 种抗原，足以覆盖大多数肝癌患者的新抗原，大幅提升免疫反应的广度与强度。 即使疫苗精准高效，面对会营造免疫抑制微环境的 “冷肿瘤”，单药仍显乏力。联合疗法因此成为破局关键：放化疗释放更多肿瘤抗原，让疫苗 “有靶可打”；PD-1 抑制剂解除免疫刹车，与疫苗形成 “激活 + 放行” 的协同效应 ——mRNA-4157 与 K 药的联用，正是这一思路的成功实践。
从精准识别到高效激活，再到协同作战，全链条技术的环环相扣，构成了肿瘤疫苗复兴的底层逻辑。

未来关卡：疗效、商业化与预防延伸

尽管前景可期，肿瘤疫苗要成为主流治疗手段，仍需跨越三大关卡。 临床研发的 “九死一生” 是行业常态。2023 年 8 月，IO Biotech 的多肽疫苗 Cylembio 联合 PD-1 治疗黑色素瘤的 3 期临床失败，尽管亚组分析显示部分患者获益，但未达统计学显著性。这一案例揭示：即使是免疫原性较高的 “热肿瘤”，个体免疫差异仍可能削弱整体疗效；而在胰腺癌、乳腺癌等 “冷肿瘤” 中，这一问题将更突出。
值得期待的是，测序 + AI 的个体化策略已显潜力。纪念斯隆凯瑟琳癌症中心的研究显示，胰腺癌患者经个体化 mRNA 疫苗联合治疗后，可诱导存活数年的 CD8+ T 细胞，随访近 3 年仍保持效应功能，有望延缓甚至阻止复发。 个体化疫苗成本高、制备复杂，依赖 AI 与自动化技术降本；肽类疫苗虽有 “即用型” 优势，但适应性远不及 mRNA 疫苗。通用型疫苗因此成为新方向：2023 年 7 月，佛罗里达大学团队研发的 “通用 mRNA 疫苗” 在动物实验中，无需靶向特定抗原，仅通过激活全身免疫，就显著提升了免疫检查点抑制剂的疗效，甚至单药清除部分实体瘤。
但通用疫苗的安全性存疑：非特异性激活可能引发系统性炎症或自身免疫，而肿瘤的复杂异质性也可能削弱其广谱性，这些都需临床验证。 目前，肿瘤疫苗以治疗性为主，但向预防领域延伸的趋势已显现。现有 HPV、HBV 疫苗通过阻断病毒感染预防癌症，而更广泛的肿瘤预防面临双重挑战：既要应对肿瘤异质性，又要在大规模人群中平衡安全性与有效性。
不久前，美国卫生部叫停 22 项 mRNA 研发项目，反映出公众对其安全性的担忧，这也为肿瘤疫苗的预防应用敲响警钟。

结语：科学不会止步

从跌落谷底到曙光重现，肿瘤疫苗的复兴为肿瘤免疫治疗开辟了新路径。这条道路依然充满挑战 —— 疗效的不确定性、商业化的高门槛、安全性的公众疑虑，但正如 Provenge 失败后仍有人坚持探索，今天的每一步突破，都在逼近 “治愈肿瘤” 的终极目标。
科学不会停止前进，而肿瘤疫苗的故事，才刚刚进入新的篇章。