图1阿尔茨海默病的病因与风险因素。左图：APP、PSEN1和PSEN2的罕见突变为AD的强遗传病因；APOE、TREM2、CD33等与脂质代谢、内吞及炎症相关的基因变异较常见，为中低AD风险；AD环境风险含衰老、心脏和代谢疾病（如糖尿病、高血压）、教育水平、社会参与度降低及严重创伤性脑损伤。右图：AD神经病理学特征为脑内β-淀粉样蛋白（Aβ）斑块和神经原纤维缠结（NFTs）。Aβ因APP异常加工（被β-、γ-分泌酶而非α-分泌酶切割）产生，易错误折叠聚集形成寡聚物和斑块，引发小胶质细胞、星形胶质细胞促炎反应；Aβ还致tau蛋白过度磷酸化，使其与微管分离、微管不稳定，过度磷酸化的tau聚集形成NFTs，与神经元丢失及神经退行性变相关。图源：参考文献[1]
从传统病理到金属视角：被忽视的神经退行性推手
长期以来，AD 研究多聚焦于蛋白质病理，却逐渐发现铁、铜、锌、硒等金属元素的异常与疾病进展密切相关：AD 患者海马和皮质区域常出现铁的异常积聚，过量铁会加速氧化应激与 Aβ 沉积；铜的异常分布既可能促进 Aβ 聚集，也会改变 tau 蛋白结构；锌的作用更显复杂，适量有助于神经递质释放，但若在 Aβ 斑块中浓度过高，反而会稳定淀粉样纤维使其难以清除。这些发现共同指向一个结论：金属稳态失衡可能是推动神经退行性病变的关键力量。而在这份 “金属名单” 中，锂（Li）的研究一度匮乏。作为地壳与饮用水中常见的轻金属，锂最广为人知的用途是电子产品电池与双相情感障碍的临床治疗（1970 年获 FDA 批准）。但零星发现暗示其与 AD 的关联：接受锂治疗的双相情感障碍患者中，AD 及其他痴呆症发病率较低；丹麦人群研究显示，饮用水锂水平与痴呆症发病率呈显著负相关。然而，锂缺乏是否直接导致 AD 病理、其在健康大脑中的生理作用，始终缺乏系统揭示。
锂的新发现：AD 早期的 “隐秘保护者”
2025 年 8 月，哈佛医学院团队在《自然》发表的研究，首次通过人体样本、动物模型与分子机制实验，证实了锂在 AD 中的关键作用：锂缺乏会通过激活特定激酶，加剧 Aβ 沉积与 tau 磷酸化，最终导致认知障碍；而补充锂或能在 AD 早期防治中发挥作用。
锂水平在 AD 早期即出现区域特异性下降
研究首先分析了三类人群的脑组织与血清样本：无认知问题的对照者、AD 早期轻度认知障碍患者、确诊 AD 患者。对 27 种金属的检测显示，仅锂在轻度认知障碍与 AD 患者的前额叶皮质中显著下降；更特殊的是，AD 早期相对 “幸免” 的小脑（小脑）未出现这一变化，说明锂的减少并非全脑普遍现象，而是具有区域特异性。进一步通过 “金属地图” 分析发现，锂在脑组织中分布不均 —— 大量锂 “聚集” 在 Aβ 斑块中，而斑块周围的健康区域反而锂含量不足。且非斑块区域锂含量越低，患者的记忆与认知表现越差。这提示，Aβ 斑块可能像 “海绵” 一样吸附锂，导致大脑失去这种潜在的保护性元素。
饮食缺锂会加速 AD 病理进展
为验证锂缺乏与 AD 病理的因果关系，研究团队构建了 “低锂饮食” 小鼠模型：饲料锂含量降至正常的 1/10 以下，持续喂养数月后，小鼠大脑皮质锂水平下降约一半。结果显示，在两种不同的 AD 模型小鼠中，缺锂均导致 Aβ 斑块增多、tau 磷酸化水平升高，同时伴随突触减少、髓鞘受损及小胶质细胞（大脑免疫细胞）持续促炎 —— 这些变化与 AD 患者脑病理高度一致。更值得注意的是，即使是无疾病的老龄普通小鼠，缺锂也会引发轻微 Aβ 积累与认知下降，说明锂对健康衰老的大脑同样重要。
图2.锂离子可调节大脑中多条与神经可塑性和神经保护相关的细胞通路，其中抑制糖原合酶激酶3（GSK3）显然是其治疗机制的核心。有研究揭示了锂在神经营养反应、内质网应激（ER stress）、未折叠蛋白反应（UPR）、自噬、氧化应激、炎症以及线粒体功能等方面的直接和间接作用，这些受锂调控的机制有助于维持细胞存活。图源：参考文献[3]
分子机制：GSK3β 激酶是关键 “开关”
锂缺乏如何引发上述病理？研究指向了 GSK3β—— 一种调控神经元内多种信号的激酶，早已被证实与 AD 密切相关。在缺锂小鼠中，GSK3β 呈现 “过度活化” 状态：这种活化会直接促进 tau 异常磷酸化与 Aβ 沉积，还会促使神经胶质细胞进入促炎状态。为验证其作用，研究者给缺锂小鼠使用 GSK3β 抑制剂后，Aβ 斑块减少、tau 病理缓解，突触与髓鞘也出现恢复。这证实，锂缺乏引发的病理进展，很大程度上是通过 GSK3β 这个 “开关” 实现的 —— 缺锂会显著增加激活态 GSK3β 比例，加速疾病进程。
乳清酸锂：更优的潜在补充剂
既然锂具有保护作用，补充锂是否可行？此前小型临床试验显示，传统锂盐（如碳酸锂）未改善认知，研究者认为其局限在于：这类锂盐与 Aβ 结合能力强，易被斑块 “捕获”，无法进入真正需要的脑区。为此，团队测试了 16 种锂化合物，通过比较电导率（反映电离程度）与 Aβ 纤维 / 寡聚物的结合亲和力，筛选出不易被斑块吸附的乳清酸锂（LiO）。其特点是离子释放慢，不易与 Aβ 结合，能绕开斑块 “陷阱”。
在 AD 小鼠中，低剂量乳清酸锂可使斑块减少约 70%、tau 病理缓解，突触与髓鞘状态改善，记忆测试成绩接近正常水平。更重要的是，在健康老龄鼠中，它能延缓年龄相关认知衰退，且无传统锂盐常见的肾脏或甲状腺副作用。
其他必需金属：平衡决定 “益害”
除锂外，铁、铜、锌、硒等必需金属与 AD 的关联也日益清晰。它们的作用并非绝对 “好” 或 “坏”，而是取决于位置、浓度与化学形态 —— 在 AD 中，这些金属的分布与代谢被重塑，既可能驱动病理，也可能是病理的副产物。
图3.必需金属对阿尔茨海默病的影响。左图：健康大脑中，铁、铜、锌、锰等必需金属维持稳态，通过复杂机制调控胞内/外浓度，其微量存在且受精细调控，对脑功能至关重要。右图：AD脑内必需金属稳态失衡与发病相关，胞外必需金属稳态失衡诱导小胶质细胞和星形胶质细胞活化，导致IL-1β、TNF-α等促炎细胞因子过量产生。图源：参考文献[1]
锌：突触功能与 Aβ 聚集的 “双刃剑”
健康大脑中，锌高度集中于突触小囊泡，参与调节神经信号强度与可塑性。但随年龄增长，突触锌回收效率下降，导致更多游离锌滞留细胞外。在 AD 中，这些游离锌会与 Aβ 结合形成复合物，促使 Aβ 快速沉淀为斑块；同时，锌还会通过影响激酶与磷酸酶活性，加速 tau 过度磷酸化。动物实验显示，减少突触锌储存（如敲除 ZnT3 转运蛋白）可降低脑内淀粉样沉积；“金属离子载体” 类药物（如 PBT2）调整锌、铜分布，能快速改善老年小鼠学习记忆。但人类临床试验结果不一，目前尚无证据表明补锌或限锌可直接改善 AD。
铜：分布异常引发的 “内外失衡”
铜是神经元能量代谢、神经递质合成与抗氧化防御的必需元素。AD 患者大脑整体铜含量常下降，但 Aβ 斑块及周围区域铜显著富集 —— 这种 “内部缺乏、外部堆积” 的再分布，会导致细胞内铜依赖反应受阻，同时让细胞外铜参与失控的化学反应：铜与 Aβ 形成的复合物可催化氧化反应产生活性氧（ROS），引发膜损伤与炎症；在特定环境下，还会促进 Aβ 氧化交联，使其更难降解。针对铜的研究提出两类策略：用螯合剂清除斑块中过量金属，或用金属离子载体将斑块中铜运回神经元以恢复其功能。动物模型中两种策略均改善了病理或认知，但人类试验效果尚未大规模验证。
铁与硒：铁死亡与防御系统的博弈
铁是大脑中含量最高的过渡金属，参与氧运输、能量生成与神经递质合成。但 AD 患者海马、额叶、颞叶等区域常出现铁异常积聚，且铁负荷越高，认知下降越快（APOE-ε4 基因型人群中更明显）。其关键机制之一是 “铁死亡”—— 铁驱动的脂质过氧化导致的细胞程序性死亡。正常情况下，硒依赖的酶 GPx4 会中和脂质过氧化，保护细胞；但在 AD 大脑中，这一防御系统可能失效，使神经元在高铁环境下更易受损。因此，补充硒、增强 GPx4 活性或使用铁螯合剂，被视为潜在治疗思路。
展望：调节金属平衡或成 AD 防治新方向
哈佛医学院关于锂的研究，不仅明确了其对大脑健康的生理作用，揭示了内源性锂缺乏可能是 AD 早期的关键驱动因素，更拓宽了金属在神经疾病中作用的认知。但研究者强调，低剂量乳清酸锂能否作为日常补充剂用于 AD 预防或治疗，仍需更多人体临床试验验证效果与长期安全性。对普通人而言，锂的主要来源是饮食 —— 绿叶蔬菜、坚果、豆类、姜黄、孜然等香料，以及部分矿泉水均富含锂。事实上，许多被证实能降低痴呆症风险的健康食物，其益处可能就与含锂相关。
从锂到铁、铜、锌、硒，这些金属在大脑中的微妙平衡，正为 AD 防治提供新的研究视角。未来，精准调节金属的分布、浓度与形态，或许能成为突破 AD 治疗困境的重要方向。